Rambo 5 filminde, eski bir asker olan John Rambo'yu Arizona'daki bir çiftlikte yaşarken yoğun bir şekilde Travma Sonrası Stres Bozukluğu ile baş etmeye çalışırken buluyoruz. Bulabildiği her yerde gündelik iş bulmaya çalışan ve hayatını idame ettirmeye çalışan Rambo, beladan uzak durmaya çabalamaktadır. Ancak günün birinde arkadaşı ve emlak müdürü Maria'dan aldığı haber bu durumu değiştirir. Maria'nın torunu bir parti için Meksika sınırını geçtikten sonra kaybolmuştur. Bu yüzden John, gençleri bulmak için sınırın güneyini dolaşır. Bu görev, Rambo'nun bir insan kaçakçılığı çetesini ortaya çıkarmasıyla birlikte oldukça tehlikeli bir hal alır. Rambo adaleti sağlamak için üvey kız kardeşi de kaçırılan bir gazeteci ile birlikte çalışmaya başlar. Rambo kaçırılan kızları kurtarmak ve acımasız bir suç liderini dize getirmek için bütün yeteneklerini kullanmak zorundadır...
Sylvester Stallone'un başrolünde yer aldığı ikonik seriyi yeniden dirilten yeni devam halkasında yönetmen koltuğunu Adrian Grunberg üstleniyor.